Inicialment hom escollí, per allotjar-lo, el palau Aguilar del carrer de Montcada. Posteriorment, amb els donatius rebuts de l’artista a la mort de Sabartés (1968), que incloïen la sèrie Las Meninas, i amb el llegat d’obres custodiades per la família Picasso (1970), el museu fou ampliat amb l’annexió, el 1970, del palau del Baró de Castellet. L’any 1986 hom hi annexà encara el palau Meca. La primera planta d’aquest palau és dedicada a exposicions temporals a l’entorn de Picasso o els seus contemporanis (Klee, Braque, etc.). Els fons del museu constava a final de l'any 2000 d'unes 4.250 peces, incloent-hi pintures i dibuixos —n'ha estat publicat el catàleg—, gravats i litografies originals —tots ells signats—, llibres il·lustrats, cartells, ceràmiques, escultures i objectes diversos. Les èpoques més representades són les corresponents a l’etapa infantil i escolar (Màlaga, la Corunya i Barcelona, 1890-97), l’època formativa (Barcelona, Horta de Sant Joan i Madrid, 1897-1901), l’època blava (1901-04), obres barcelonines del 1917 i el conjunt de la sèrie Las Meninas (1957).
L'any 1978 fou aprovat un pla arquitectònic general, dirigit en fases successives per l’arquitecte Jordi Garcés. El 1999 s’inaugurà l’ampliació del museu, que incorporà dos palaus més del carrer de Montcada, el Mauri i el Finestres, als tres que ja ocupava. Aquesta reforma permeté guanyar més de 3 400 m2, nou sales per a exposicions temporals, una sala d’actes i més espai per al restaurant cafeteria. Les noves sales s’obriren amb una ambiciosa mostra, ‘Picasso: paisatge interior i exterior’, amb més de 200 obres de l’artista, entre olis, gravats, dibuixos i fotografies, del període 1917-70. L’any 2003 culminà el seu procés d’ampliació i millora de l’exposició permanent, amb la remodelació de nous espais i la reordenació del recorregut expositiu, unificant les successives ampliacions. El 2007 fou objecte d’una nova ampliació amb la incorporació de l’antic orfenat del carrer de Flassaders i la urbanització de la plaça de Jaume Sabartés amb la finalitat de descongestionar l’entrada, i el 2008 presentà dins del circuit permanent un nou espai dedicat a l’obra gravada del pintor format per tres sales, i un altre dedicat a la figura de Sabartés. El 2011 hom presentà el projecte d’un nou edifici annex al conjunt històric del Museu i amb façana a la plaça Sabartés i al carrer de Flassaders, seu del Centre de Coneixement i Recerca del Museu Picasso de Barcelona, que incorporava la biblioteca i l’arxiu del museu. Aquest darrer any 2011 la superfície total era de d’11.500 m2, amb 22 sales d’exposició permanent.
Declarat museu d’interès nacional per la Generalitat de Catalunya (2005), l’any 2013 obtingué autonomia jurídica i administrativa de l’ajuntament de Barcelona, i fou constituïda la Fundació Museu Picasso per a fer-se càrrec de la gestió. De tots els museus de Catalunya, és el més visitat (1.344.897 visitants el 2010).