Estudiant, malgrat moltes dificultats, figurà entre els membres del seguici del cardenal Albergati. Oficial de la cúria, fou nomenat bisbe de Bolonya (1444), seu de la qual no arribà a prendre possessió. Pacificà Roma i els Estats Pontificis, i promogué el tractat de Lodi (1454) per a la pacificació d’Itàlia. Posà fi a les relíquies del cisma de Basilea i obtingué la renúncia de l’antipapa Fèlix V. S'interessà pels estudis humanístics, impulsà la biblioteca del Vaticà i, preocupat per la Reforma, envià Nicolau de Cusa a Alemanya.