Membre de diversos moviments clandestins de resistència contra el règim d'Anastasio Somoza, el 1967, essent membre de la direcció del Frente Sandinista de Liberación Nacional, fou detingut i romangué a la presó fins el 1974.
Amb el triomf sandinista del 1979, fou nomenat membre de la junta de govern revolucionària, la qual coordinà (1981-84). Fou elegit president de l’estat l’any 1984. Les guerrilles, l’embargament econòmic dels EUA, la persecució i la inflació galopant foren causa de la seva derrota en les eleccions del 1990. Tot i això, Ortega continuà al capdavant de l’FSLN i, després de dos intents infructuosos (1996 i 2001) tornà a obtenir la presidència del país en les eleccions del novembre de 2006.
Es presentà a les eleccions presidencials del novembre de 2011, tot i que la Constitució de Guatemala vetava expresament la reelecció consecutiva del president. Davant les protestes de l’oposició, que l’acusà d’actuar al marge de la legalitat, els tribunals declararen inaplicable la clàusula constitucional, i fou reelegit per una àmplia majoria (66% dels vots) en una consulta, en la qual els observadors internacionals denunciaren nombroses irregularitats. Fou reelegit el 2016, enmig d'acusacions similars, bé que la relativa prosperitat i l'estabilitat del país li asseguraven un considerable suport popular.