Bisbe de Chieti, de Bríndisi i de Nàpols, era partidari de la reforma i ajudà Gaietà de Thiene en la fundació dels teatins. Contrari als Habsburg, deixà la direcció política de la Santa Seu en mans del seu nebot, Carlo Carafa, que el portà a l’enfrontament amb Felip II, les tropes del qual envaïren els Estats Pontificis i estigueren a punt d’ocupar novament Roma (1556). Durant el seu pontificat fou publicat per primera vegada l'Índex de llibres prohibits.