Fill d’emigrants andalusos, el 1953 es professionalitzà com a dibuixant. Començà a publicar a la premsa argentina i, posteriorment, a la resta de l’Amèrica Llatina, a l’Estat espanyol i en altres països, com França, Portugal i Itàlia.
És conegut sobretot per la sèrie Mafalda, de la qual publicà tires còmiques del 1964 al 1973, en les quals, a través de la ingenuïtat d’uns infants arquetips d’adults, sotmet la societat a una crítica mordaç.
Dibuixant minuciós i d’una gran inventiva, publicà, a més, nombrosos reculls d’acudits gràfics (Mundo Quino, 1963; Bien, gracias, ¿y usted?,1976; Gente en su sitio, 1978; Ni arte, ni parte, 1982; Déjenme inventar, 1983; Sí, cariño, 1987; Humano se nace, 1989; Potentes, prepotentes e impotentes, 1991; ¡Qué mala es la gente!, 2001;¡Qué presente impresentable!, 2005; La aventura de comer, 2007; ¿Quién anda ahí?; 2012; Simplemente Quino, 2016), en els quals predomina l’humor negre i l’absurd.
Conreà també el cartellisme i rebé nombrosos guardons: la Palma d’Or al Saló Internacional de l’Humorisme de Bordighera (1978), el Cartoonist de l’any al Saló Internacional de Mont-real (1982), el Gran Premi del Festival Internacional Max und Moritz d’Erlangen (1988), el premi d’humor gràfic Quevedos (2000), el Gat Perich (2010), el Príncipe de Asturias de comunicació i humanitats (2014), la Legió d’Honor francesa (2014) i l’orde al mèrit artístic i cultural Pablo Neruda de Xile (2015), entre d’altres.