El 1860 anà voluntari a la guerra d’Àfrica quan, durant el Bienni Progressista, ja havia presidit a Barcelona una societat secreta (1856). Francmaçó des del 1863, formà part el 1868 de les juntes revolucionàries de Barcelona i de Martorell. Fou diputat provincial a la Diputació de Barcelona el 1871 i diputat a Corts per Igualada els anys 1872-73 i 1873-74, durant la Primera República, i portà a terme una remarcable activitat parlamentària mitjançant diverses intervencions i la participació en comissions. Durant aquells anys també destacà com a periodista polític (entre el 1868 i el 1870 publicà la revista setmanal Las Libertades Democráticas), activitat que continuà en els anys de la Restauració treballant en les redaccions d’El Diluvio i La Publicidad. Afecte a Emilio Castelar, col·laborà a la Gaceta de Cataluña (1874), però se’n separà en fundar aquest el Partido Demócrata Posibilista. Publicà La verdad sobre la República federal (1875). Al llarg de la seva vida, mantingué els ideals demòcrates i un republicanisme de caràcter moderat. Tingué bona relació amb Nicolás Salmerón, que fou president del govern de la República. En esclatar la Primera Guerra Mundial, desplegà una gran activitat en favor dels aliats.
Finançat pel govern, la Diputació, l’Ajuntament i el Foment del Treball viatjà per tot Europa. Durant els anys 1872-73 rebé l’encàrrec de la Diputació de Barcelona de fer recerques històriques i artístiques en diversos arxius, i publicà una Memoria sobre la enseñanza del arte aplicado a la industria en Francia, Inglaterra y Wurtemberg (1873). Col·laborà amb Ildefons Cerdà en els estudis per a l’Eixample de Barcelona, i malgrat que obtingué el títol d’arquitecte, no exercí aquesta professió. El seu interès derivà cap als terrenys de la història i de l’art, en els quals tingué un protagonisme destacat. Del 1874 al 1877 dirigí la Revista Histórica Latina, i del 1880 al 1887 la important Revista de Ciencias Históricas —la primera de caràcter modern a Catalunya—, que esdevingueren mitjans importants de comunicació entre els estudiosos locals catalans, i entre aquests i els hispanistes estrangers. L’obra historiogràfica de Sanpere, sempre preocupat pel rigor històric a partir de la documentació, abraça la geografia històrica i prehistòrica; els orígens ètnics de Catalunya; la formació de l’espai urbà de Barcelona; l’evolució dels estils artístics, de les idees, de les institucions i dels esdeveniments politicomilitars, entre altres temes. En el seu afany per conèixer les fonts documentals, copià l’obra extensa i fonamental del cavaller Francesc de Castellví, Narraciones históricas, guardada en el Haus-, Hof- und Staatsarchiv de Viena.
Membre de les acadèmies de Bones Lletres de Barcelona i de Sevilla, i de l’Academia de la Historia de Madrid, la seva obra d’historiador és extensa i centrada en la història de Catalunya. Hom pot destacar, entre d’altres, les obres Las costumbres catalanas en tiempo de Juan I (1878), Barcelona. Son passat, present i porvenir (1878, editada en castellà el mateix any), Orígens i fonts de la nació catalana (1878), Las damas d’Aragó (1879), Un estudi de toponomàstica catalana (1880), La emancipación del hombre... (1882, en cinc volums), “Barcelona en 1492”, dins d. a.: Estado de la cultura española y particularmente catalana en el siglo XV (1893), Fin de la nación catalana (1905, obra bàsica per al coneixement de la darrera etapa de la guerra de Successió i de les seves conseqüències per a Catalunya), Discursos leídos en la Real Academia de Buenas Letras de Barcelona (1908), De la introducción y establecimiento de la imprenta en las coronas de Aragón y Castilla y de los impresores de incunables catalanes (1909) i Minoria de Jaume I (1910). També publicà Notícia sobre el moviment històric en la Balear menor (1879) i diversos treballs sobre topografia, com Topografía antigua de Barcelona. Rodalía de Corbera (1890-92) —on fa una documentada defensa dels interessos de la ciutat de Barcelona contra les pretensions del marquès d’Ayerbe, que reivindicava la propietat dels terrenys de l’antiga ciutadella—, Los terrenos de la Ciudadela (1911), etc. Col·laborà en la Geografia general de Catalunya de Francesc Carreras i Candi. Tingué un paper important com a introductor de les tesis positivistes i evolucionistes a l’Estat espanyol. Traduí Morfología general de los organismos (1887), del biòleg alemany Ernest Haeckel, defensor del darwinisme, i El universo social (1883-84), del filòsof anglès Herbert Spencer, creador del positivisme evolucionista.
Dedicat també intensament a les qüestions artístiques, el 1879 fou comissari regi a l’Exposició Universal de Viena i el 1888, després de l’Exposició de Barcelona, participà en la creació de les infraestructures museístiques de la ciutat comtal. Quatre anys després, fou nomenat delegat d’Espanya a l’Exposició Internacional de Música i Teatre. Efectuà per encàrrec de la Diputació un estudi per a la reforma de l’ensenyament de l’art, seguint especialment models anglesos i també francesos i alemanys, i potencià la creació d’una càtedra de teoria i història de les belles arts (1882) i un museu de reproduccions artístiques. També fou membre de la Junta de Museus de Barcelona. Publicà un àlbum de l’obra de Marià Fortuny (1879), un estudi per a l’aplicació de l’art a la indústria (1881), una Historia del lujo (1886) i l’important estudi Los cuatrocentistas catalanes (1906), que, malgrat les seves deficiències metodològiques, constitueix la primera aproximació àmplia i seriosa al tema de la pintura medieval catalana. Inicià també, per encàrrec de L’Avenç, un estudi sobre els trescentistes catalans, el qual, mort ell, fou reprès amb un criteri més científic per Josep Gudiol i Cunill. També publicà L’Art barbre (1908), base per a l’estudi del preromànic català.