Situada a la costa meridional de l’illa, prop de la desembocadura de l’Ozama, fou la primera ciutat fundada pels europeus (1496) al continent americà i fou també el punt de partida de la colonització castellana a les Antilles. Tingué una gran prosperitat fins al final del s. XVI, a partir del qual entrà en una llarga decadència, que durà fins a l’inici del règim del general Trujillo, període en què aconseguí un gran desenvolupament. A més de les funcions polítiques i administratives, hi tenen importància les activitats comercials i portuàries. Té aeroport internacional. Centre d’ensenyament superior: Universidad Autónoma de Santo Domingo, fundada el 1538; Universidad Nacional “Pedro Henríquez Ureña” el 1966 i Universidad Tecnológica de Santo Domingo, el 1974. Fundada el 1496 per Bartomeu Colom, el seu establiment actual data del 1502. Típica ciutat colonial a Amèrica, assolí aviat una gran importància en ésser l’única ciutat castellana al continent, la seu de l’audiència (1511) i de l’arquebisbat (1547) i centre del tràfic d’esclaus. La competència de Mèxic i de l’Havana, els atacs dels pirates i les lluites internes arruïnaren Santo Domingo durant els s. XVI i XVII. Només la fundació de la Universitat de Santo Tomàs en frenà la davallada. L’ocupació d’Haití per part dels francesos (1697) retardà més la recuperació, però la producció sucrera i la dictadura dels Trujillo n'afavoriren el creixement a la segona meitat del s. XX. Les construccions més importants són del s. XVI. Entre els edificis religiosos destaquen la catedral, d’estil gòtic, amb elements renaixentistes, i les esglésies de Santo Domingo, la Merced i San Francisco. Les construccions civils més notables són la Casa del Almirante, la universitat, la Casa de los Cinco Medallones i l’Hospital de San Nicolás, avui en estat ruïnós, que seguia el model dels hospitals que fundaren els Reis Catòlics.