Fou muntador, guionista i director de curtmetratges, tasques en què s’inicià en el departament de cinema de la Universitat de Nova York, on estudià. Com a director és un dels més prestigiosos del cinema actual. Moltes de les seves pel·lícules se centren en el món de la màfia.
Cal esmentar-ne, entre d’altres, Who’s that Knocking at My Door? (1968); Mean Streets (1973); Taxi Driver (1976, Palma d’Or del Festival de Canes); New-York, New-York (1977); The Last Waltz (1978); Raging Bull (1980); After Hours (1986, guardó de Canes al millor director); The Last Temptation of Christ (1988), ficció sobre Jesucrist basada en la novel·la de Nikos Kazandzakis, que despertà una considerable polèmica; Goodfellas (1990, premis BAFTA a la millor pel·lícula, al millor director i a la millor adaptació, premi del Festival de Venècia); Cape Fear (1991), primera part The Age of Innocence (1993); Casino (1995); Kundun (1997); Bringing Out the Dead (1999); Gangs of New York (2002); The Aviator (2004); The Departed (2006), premiada el 2007 amb un Globus d’Or i amb els Oscar a la millor pel·lícula i a la millor direcció; els documentals sobre Bob Dylan —No Direction Home: Bob Dylan, (2005) i Rolling Thunder Revue: A Bob Dylan Story by Martin Scorsese (2019)— i els Rolling Stones —Shine a Light (2008)—; Shutter Island (2010); el documental sobre el membre dels Beatles George Harrison Living in the Material World (2011), i el film d’animació en tres dimensions Hugo (2011), que l’any següent obtingué cinc Oscar (millor fotografia, direcció artística, efectes especials, edició i muntatge de so).
Posteriorment ha rodat The Wolf of Wall Street (2013), basada en el cas real de l’ascens i caiguda d’un agent de borsa; The 50 Year Argument (2014), documental sobre l’impacte i la influència de la revista New York Review of Books; Silence (2016), periple d’uns jesuïtes al Japó al segle XVII; The Irishman (2019), sobre la mafia, i Killers of the Flower Moon (2023), sobre l’exterminació d’un dels pobles nadius de l’Amèrica del Nord. L’any 2018 rebé el premi Príncipe de Asturias de les arts.