Fill de Bosio (II), comte de Santa Fiora i de Cotignola, i de Costanza, filla d’Alessandro Farnese (Pau III). Bisbe ja de Montefiascone-Corneto (1528-48), tot i ésser encara estudiant a Bolonya, fou elegit cardenal. Bisbe de Parma (1535-60), camarlenc de l’Església (1537), legat a Bolonya (1537-38) i administrador dels bisbats de Narni (1537-38) i Chiusi (1538), el 1540 fou enviat com a legat a Hongria per obtenir un ajut contra els turcs. L’any següent rebé en administració el patriarcat titular d’Alexandria. Fou un dels cardenals del partit imperial en el conclave del 1550, on fou elegit Juli III, el qual l’envià a Parma per arribar a un acord amb el duc Octavi I, cosí germà de Guido Ascanio. Com a hispanòfil, fou empresonat per Pau IV el 1555, però el 1557 intervingué en la pau entre aquest i el duc d’Alba, que s’havia emparat de Roma. En el conclave del 1559 fou partidari de l’elecció de Pius IV i esdevingué protector dels regnes d’Espanya a Roma. Com a arxipreste de Santa Maria Major, encarregà a Miquel Àngel la capella sforzesca.