Era membre d’una família italiana protestant establerta al Delfinat, que passà a Ginebra després de la revocació de l’edicte de Nantes. Visqué a Anglaterra i a Itàlia i viatjà també per França i Alemanya. El 1833 fou designat membre de l’Acadèmia de Ciències Morals i Polítiques.
Es destacà com a economista Crític dels clàssics anglesos i de l’anomenada llei de Say, desenvolupà en diferents publicacions una visió de la ciència econòmica discrepant de la clàssica. Per a Sismondi l’objecte de l’economia és l’home i no pas la riquesa. Defensor de la intervenció estatal en els afers econòmics, fou precursor de la política social a favor de les classes treballadores (defensa contra la manca de feina, la malaltia, la misèria a la vellesa). Té una explicació de les crisis econòmiques basada en el subconsum. Des del punt de mira analític, la seva aportació més valuosa és la seva orientació cap a un plantejament dinàmic, tot utilitzant un esquema de períodes. Polemitzà amb els economistes ricardians, però les seves deficiències de tipus analític feren que els seus raonaments no s’imposessin als dels autors clàssics.
Influït per madame de Staël, publicà una Histoire des républiques italiennes du moyen-âge (1807-18), i, sobretot, De la littérature du Midi de la Europe (1813; traduïda parcialment al castellà amb el títol d’Historia de la literatura española, 1842), de gran repercussió, en què recollí la idea de romanticisme procedent d’A.W. Schlegel basada en el rebuig de l’autoritat preceptiva i en la caracterització de les diferents literatures nacionals, en el seu context històric i polític. Hi apuntà la idea anacrònica, present en historiadors posteriors, de la «romanticitat» constant de la literatura espanyola.
Hi prestà atenció als trobadors catalans i a poetes com Ausiàs Marc i Francesc Vicent Garcia, el darrer poeta de Catalunya i de València que escriví en «llengua provençal», i al Tirant lo Blanc, no tan sols a través de Cervantes.