La seva activitat d’arquitecte i d’enginyer es desprèn de testimoniatges literaris, però no en resta cap vestigi conegut. És famós, en canvi, pel seu tractat teòric d’arquitectura, en deu llibres (De Architectura, escrit entorn de 27-23 aC i dedicat a August), sobretot perquè és l’única obra d’aquesta mena que l’antiguitat ha transmès, malgrat que, seguint l’exemple de texts grecs semblants, a Roma mateix foren escrits molts altres tractats, a més del de Vitruvi. Versa sobre tota la problemàtica de l’arquitectura, des de la formació de l’arquitecte i els materials de construcció fins a l’estructura de la ciutat i les plantes i els alçats de diverses menes d’edificis públics i privats, ultra obres militars i d’enginyeria.
Salvat durant l’edat mitjana en biblioteques de monestirs i redescobert el 1414, en el curs del Renaixement esdevingué el prototip de tota la tractadística arquitectònica, potser perquè coincidia amb els ideals arquitectònics dels artistes de l’època. Fou copiosament editat, sovint amb il·lustracions, estudiat, traduït, comentat, imitat i tingut per una autoritat mítica i definitiva. Gairebé tots els tractats d’arquitectura dels segles XV i XVI s’hi inspiraren i s’hi referiren com a model imprescindible.