Començà la seva trajectòria literària molt jove i a dinou anys publicà el seu primer recull de poemes, 25 Poems (1948). Una beca li permeté estudiar a la Universitat de Jamaica. El 1953 es traslladà a Trinitat, on fou professor, crític literari i teatral i hi fundà el Trinidad Theatre Workshop (1959). Obtingué també una plaça de professor a la Universitat de Boston, d’on fou professor de literatura creativa. Alternà des d’aleshores les estades als EUA i a Trinitat. El 2007 es jubilà de la seva plaça de la Universitat de Boston.
La seva obra es fonamenta en la literatura popular antillana, l’herència africana i el bagatge literari anglosaxó. Entre la seva producció, caracteritzada per l’alternança dels registres culte i col·loquial, cal esmentar el recull Green Nights (1962), que li valgué el primer reconeixement internacional, i posteriorment els volums The Castaway (1965), The Gulf (1969), Another Life (1973), The Starappel Kingdom (1980), The Fortunate Traveler (1981), Mindsummer (1984), The Arkansas Testament (1987), Omeros (1989), The Bounty (1997), Tiepolo's Hound (2004), The Prodigal (2004), i White Egrets (2010, premi T.S. Eliot 2011). Com a dramaturg, és autor de Dream on Monkey Mountain (1970), The Last Carnival (1986), Odyssey: A Stage Versions (1993) i Walker and the Ghost Dance (2002), entre d’altres.
El 1992 rebé el premi Nobel de literatura.