Debutà en sèries de televisió com Hellinger’s Law (1981) i The Killing of Randy Webster (1981). Films com Taps (1981), de H. Becker, Bad Boys (1983), de R. Rosenthal, The Falcon and the Snowman (1984), de J. Schlesinger, o Crackers (1984), de L. Malle, li oferiren la popularitat. Però la consagració li arribà amb films com Colors (1988), de D. Hopper; We’re No Angels (1989), de N. Jordan; Carlito’s Way (1993), de B. de Palma, i, sobretot, Dead Man Walking (1995, Os de plata del Festival de Cinema de Berlin a millor actor), de T. Robbins.
Posteriorment ha interpretat, entre altres films, She’s So Lovely (1997), de N. Cassavetes; U Turn (1997), d’O. Stone; Hurlyburly (1998, Copa Volpi del Festival de Venècia a millor actor), d’A. Drazan; The Red Thin Line (1998), de T. Malick; Sweet and Lowdown (1999), de W. Allen; Beaver Trilogy (2000), de T. Harris; Up at the Villa (2000), de P. Haas; I Am Sam (2001), de J. Nelsson; 21 Grams (2003, Copa Volpi del Festival de Venècia a millor actor), d’A. González Iñárritu; The Assassination of Richard Nixon (2004), de N. Mueller; Mystic River (2003, Oscar al millor actor 2004 i Globus d’Or a millor actor 2004), de Clint Eastwood; The Interpreter (2005), de S. Pollack; All the King’s Men (2006), de S. Zailiian; Milk (2008, Oscar al millor actor 2009 i premi al millor actor del Sindicat d’Actors 2009), de G. van Sant; Fair Game (2010), de Doug Liman; The Tree of Life (2011), de T. Malick; This Must Be the Place (2011), de P. Sorrentino; Gangster Squad (2013), de R. Fleischer, i The Gunman (2015), de P. Morel.
També ha protagonitzat The Professor and the Madman (2019), de Farhad Safinia, Daddio (2024), de Christy Hall i One Battle After Another (2025, Oscar 2026, BAFTA 2025 i premi del Sindicat d’Actors 2025 al millor actor de repartiment), de Paul Thomas Anderson, i la minisèrie de thriller Gaslit (2022).
Ha dirigit les pel·lícules The Indian Runner (1991), The Crossing Guard (1995), The Pledge (2000), Into the Wild (2007) i The Last Face (2016, nominat a la Palma d’Or), i el curtmetratge 11’09"01 - September 11 (2002). El 2003 rebé el premi Donistia del Festival de Cinema de Sant Sebatià i el 2015 un premi César d’honor a la trajectòria.