Cursà estudis de pintura i escultura i, gràcies al curtmetratge The Alphabet (1968), accedí a l’American Film Institute. Els seus films exploren un món malaltís i subterrani, tan angoixant i absurd com suggeridor: Eraserhead (1976), el seu primer èxit, se situà en els circuits comercials malgrat l’estètica surrealista del film i l’ambigüitat del relat, i amb The Elephant Man (1980) es consolidà com un dels directors més originals. Després del fracàs comercial de la superproducció de ciència-ficció Dune (1984), retornà al seu món inconnex i oníric amb Blue Velvet (1986), considerat el seu millor film, conjuntament amb la sèrie televisiva Twin Peaks (1990-91). Seguiren, entre d’altres, els films Wild at Heart (1990, Palma d’Or al Festival de Canes); la preqüel·la Twin Peaks. Fire Walks With Me (1992); Hotel Room (1993), dirigit conjuntament amb J. Signorelli; Les français vus par... (1993), un film d’episodis dirigits també per W. Herzog, J.-L. Godard, A. Wajda i L. Comencini; Lost Highway (1996); The Straight Story (1999); Mulholland Drive (2001, premi al millor director al Festival de Canes, compartit amb Joel Coen, i premis César i Sant Jordi a la millor pel·lícula estrangera); Inland Empire (2006), i un gran nombre de curtmetratges. L’any 2020 rebé un Oscar honorífic i el premi honorífic del Festival Internacional de Cinema Fantàstic de Catalunya.