Passà la infantesa a Atenes, fet decisiu en la seva obra. L’any 1904 es traslladà a Munic, on estudià contrapunt amb Max Reger. A partir del 1911 continuà la seva formació a París, on entrà en contacte amb les avantguardes. Les diferents disciplines que conreà formen un tot coherent influït per diverses fonts; des de la mitologia i la filosofia gregues fins a Stendhal, Nietzsche o el seu propi germà, el pintor Giorgio de Chirico. Defensà l’art metafísic, cognitiu, arrelat en la tradició però al mateix temps profundament avantguardista. Influí considerablement en André Breton i el surrealisme. De les seves obres literàries destaca la peça teatral Chants de la Mi-Mort (1914) i les novel·les Infanzia di Nivasio Dolcemare (1941) i Casa “La Vita" (1943). Entre les peces musicals sobresurt l’òpera Orfeo Vedovo (1950) i el ballet Vita dell’uomo (1951). La majoria de les seves pintures es troben en col·leccions privades. La seva obra i persona ha estat recuperada a partir dels anys setanta.