Filla dels directors d’una escola d’interpretació, als 17 anys s’instal·là a Nova York on poc després, i gràcies a l’ajuda del seu germà, el també actor Eric Roberts, començà a interpretar petits papers a la televisió i al cinema. Entre aquests últims destaquen Blood Red (1987), de P. Masterson, Mystic Pizza (1988), de D. Petrie i Steel Magnolias (1989), de H. Ross. Pretty Woman (1990), de G. Marshall la donà a conèixer internacionalment. Des d’aleshores ha protagonitzat, entre d’altres, Sleepping With the Enemy (1991), de J. Ruben, Hook (1991), de S. Spielberg, The Pelican Brief (1993), d’A. Pakula, I Love Trouble (1994), de C. Shyer, Mary Reilly (1995), de S. Frears, My Best Friend’s Wedding (1997), de P.J. Hogan; Conspiracy Theory (1997), de R. Donner, Stepmom (1998), de C. Columbus; Notting Hill (1999), de R. Michell; Runaway Bride (1999), de G. Marshall, Erin Brockovich (2000), de S.Soderbergh, per la qual rebé un Globus d’Or d’interpretació i guanyà l’Oscar a la millor actriu, The Mexican (2001), de G. Verbinsky; America's Sweethearts (2001), de J. Roth; Confessions of a Dangerous Mind (2002), de G. Clooney; Closer (2004), de M. Nichols; Ocean's Twelve (2004), de S. Soderbergh; Charlie Wilson's War (2007), de M. Nichols; Fireflies in the Garden (2008), de D. Lee; Duplicity (2009), de T. Gilroy; i Eat, Pray, Love (2010), de R. Murphy. El 2010 rebé el premi Donostia del Festival de Cinema de Sant Sebastià pel conjunt de la seva carrera.