Filla de l’escultor Tony Smith, inicià la seva trajectòria amb la creació d’escultures a finals dels anys setanta. Posteriorment ha treballat sobretot la serigrafia, tot i que també ha muntat instal·lacions i ha emprat altres mitjans. Entre els seus treballs hom pot esmentar Possession Is Nine-Tenths of the Law (1985) All Souls (1988), Untitled (Baby's Heads) (1990), Untitled (Negative Legs) (1991), How I Know I'm Here (1985) Black Flag (1989), and 'Cause I'm On My Time (1990), Blue Prints Series (1999). Té obra al Solomon R. Guggenheim Museum i el Metropolitan Museum of Art de Nova York, entre d’altres. El 2006 li fou dedicada una gran retrospectiva Kiki Smith: A Gathering, 1980 - 2005, després de la qual ha presentat, entre d’altres, l’exposició Her Memory (2009). La seva obra interroga els codis establerts per la societat i el lloc que hi ocupa el cos, inicialment mostrant-ne membres i més endavant ampliant el repertori amb òrgans interns independents, separats i desproveïts de funcionalitat. Aquesta aproximació fragmentària esdevé una mirada crítica alhora que científica del cos. La seva obra constitueix una reflexió sobre el lloc que ocupen les dones a la societat occidental, per una part i, per l’altra, una anàlisi de les prohibicions i els tabús als quals s’enfronta el cos i les funcions orgàniques que se'n deriven, amb freqüents al·lusions al catolicisme.