Des del 1980 comandà l’Exèrcit de Resistència Nacional que enderrocà Milton Obote el 1986. Elegit president aquest any, el 1995 aprovà una nova constitució que permetia eleccions amb candidats a títol individual. Creà una mena de partit únic (anomenat “el Moviment”), al capdavant del qual guanyà les eleccions del 1996 i el 2001. La gestió econòmica de Museveni ha estat posada, pels seus resultats, com a exemple per les institucions financeres internacionals, i han estat també especialment reeixides les mesures de prevenció contra la sida. La implicació d’Uganda en els conflictes de Ruanda, Burundi i la República Democràtica del Congo els anys noranta ha estat objecte de fortes crítiques. A l’interior, s’ha enfrontat amb la guerrilla de l’Exèrcit de Resistència del Senyor. El 2005 afavorí l’aprovació d’una esmena constitucional per la qual s’eliminava el límit de dos mandats presidencials consecutius, i el mateix any un referèndum donà suport massiu al retorn del multipartidisme. Al novembre fou escollit com a candidat presidencial per a les eleccions de l’any següent. La seva candidatura per a un tercer mandat aixecà moltes crítiques de l’oposició. La detenció del principal líder de l’oposició, Kizza Besigye, al novembre del 2005, provocà manifestacions i disturbis a Kampala, però, a començament de gener del 2006, Besigye fou alliberat. Pel que fa a les eleccions, Museveni guanyà amb el 59% dels vots, mentre que Besigye, que n’obtingué el 37%, denuncià l’existència de frau electoral.