Estudià filosofia i teologia, i fou ordenat sacerdot el 1967. Doctor en Teologia per la Universitat Pontifícia de Roma (1972) i expert en eclesiologia, fins el 1988 fou professor de la Universitat Pontifícia de Salamanca, de la qual fou degà en 1986-88 i gran canceller de l’any 2000 al 2005. El 1992 fou designat bisbe de Palència, i el 1995, bisbe de Bilbao. Rebut amb reticències pels sectors nacionalistes, es guanyà la confiança de la societat basca gràcies a la seva capacitat de diàleg i als gestos de concòrdia entre els sectors basquistes i espanyolistes. Del 1993 al 2002 presidí la Comissió Episcopal per a la Doctrina de la Fe de la Conferència Episcopal Espanyola (CEE), i del 2002 al 2005, la Comissió Episcopal de Relacions Interconfessionals.
Aquest darrer any fou elegit president de la CEE en substitució d’Antonio María Rouco Varela, el qual, al seu torn, el substituí al final del seu mandat (2008) i passà a ocupar-ne la vicepresidència, mandat que fou renovat el març del 2011. El 2010 fou rellevat del bisbat de Bilbao per ocupar l’arquebisbat de Valladolid, i el març del 2014 fou designat novament president de la Conferència Episcopal Espanyola en substitució d’Antonio Rouco Varela. El gener del 2015 el papa anuncià la investidura de Blázquez com a cardenal (a partir del 14 de febrer). El març del 2017 l’assemblea de bisbes reelegí Blázquez al capdavant de la CEE per a un tercer mandat, que exercí fins al març del 2020, que fou substituït per Joan Josep Omella. Ha publicat diversos llibres de teologia, entre els quals destaca La resurrección en la cristología de Wolfhart Pannenberg (1997), basada en la seva tesi doctoral.