Doctor en ciències econòmiques i empresarials, ha estat catedràtic d’economia aplicada a la Universitat de Cantàbria i assessor de diverses empreses i patronals, com la CEOE. Militant del Partido Popular, José María Aznar el nomenà el 1996 secretari d’estat d’Economia, des d’on tingué un paper decisiu per a l’entrada d’Espanya a la moneda única tres anys més tard.
Després de les eleccions generals del 2000 fou designat ministre d’Hisenda, càrrec que ocupà fins a la derrota electoral del PP en els comicis generals del 2004. Membre de l’executiva, és un dels principals dissenyadors dels programes del partit en matèria econòmica. En les eleccions europees del juny del 2004 es presentà com a candidat, i obtingué l’acta d’eurodiputat. El desembre del 2011 Mariano Rajoy el designà ministre d’Hisenda i Administracions Públiques del govern del PP sorgit de les eleccions del 20 de novembre del mateix any.
En la seva gestió, condicionada per la crisi del deute que s’inicià el 2006, dissenyà l’estratègia destinada a compatibilitzar la sostenibilitat de la hisenda pública amb l’acompliment dels objectius de dèficit fixats per la Comissió Europea. La fixació de límits de dèficit acusadament restrictius per a les administracions de les comunitats autònomes l’enfrontà amb alguns dels seus governs, especialment amb Catalunya. Per tal de contrarestar els arguments sobre el dèficit fiscal català, substituí les balances fiscals (fetes públiques el 2008) pel que anomenà “comptes territorialitzats”, un mètode de càlcul que igualava considerablement els saldos de les comunitats. A través del Fons de Liquiditat Autonòmic (FLA), un mecanisme de préstecs de l’Estat a les comunitats autònomes creat el 2012, assignà recursos amb criteris molt sovint qüestionats des de Catalunya. El seu recurs al Fons de Reserva de la Seguretat Social per a pagar despeses de l’administració fou també molt criticat. Des del novembre del 2015, arran de l’acceleració de la deriva independentista del govern català, revisà sistemàticament les finances de la Generalitat per tal d’evitar despeses destinades al procés d’independència. Ministre en funcions des de les eleccions del desembre del 2015, el novembre del 2016 fou confirmat en el càrrec en el nou govern presidit per Mariano Rajoy.
En la nova etapa, es mantingué al capdavant d’Hisenda, mentre que Administracions Territorials passà a la vicepresidenta Soraya Sáenz de Santamaría. Reprovat al juny per la majoria al Congrés dels Diputats per l’amnistia fiscal aprovada el 2012 pel govern del PP, a l’octubre es veié obligat a prorrogar els pressupostos per manca de suports parlamentaris, cosa que dificultà l’acompliment del límit de dèficit fixat per la UE. Adduint la necessitat d’estabilitat, al setembre passà a controlar els comptes de la Generalitat de manera “indefinida”, mesures que endurí a partir del desembre arran de l’aplicació de l’article 155. L’abril del 2018, les seves declaracions en què afirmava que la Generalitat no havia destinat fons públics al Referèndum de l’1 d’octubre l’enfrontaren al jutge Pablo Llarena, que deia tenir proves en sentit contrari. Cessà en el càrrec el juny del 2018 després d’aprovar-se la moció de censura contra el govern del PP, menys de dues setmanes després que, gràcies a un acord amb el PNB, hagués aconseguit aprovar els pressupostos (els quals el nou executiu socialista es comprometé a preservar).