Es doctorà en medicina a la Universitat de Chicago l’any 1952. Del 1954 al 1963 treballà al departament de bioquímica de la Facultat de Medicina de la Universitat de Yale. Aquesta darrer any passà al Fox Chase Center de Filadèlfia, on desenvolupà la resta de la seva trajectòria científica. Dos anys després de jubilar-se (1995), fou nomenat professor emèrit de la Universitat de Califòrnia, Irvine. Entre la fi de la dècada de 1970 i el principi de la de 1980, conjuntament amb Aaron Ciechanover i Avram Hershko descobrí el paper clau del polipèptid de 76 aminoàcids anomenat ubiquitina en la degradació de proteïnes a l’interior de les cèl·lules: en un mecanisme complex, la ubiquitina s’uneix covalentment a les molècules de proteïna que la cèl·lula ja no necessita. Aquestes molècules marcades amb ubiquitina són posteriorment transportades fins als proteasomes, els complexos proteics que fraccionen les proteïnes en polipèptids més petits i que alhora alliberen la ubiquitina perquè sigui reutilitzada posteriorment. A diferència de la digestió extracel·lular de proteïnes per enzims, com ara la tripsina, la degradació assistida per la ubiquitina és un procés amb una alta especificitat que requereix una certa quantitat d’energia, subministrada en forma d’ATP. Aquest descobriment ha estat de gran utilitat per a la comprensió i el tractament de malalties com el Parkinson, el càncer o la fibrosi quística, en les quals el mecanisme de degradació resulta alterat. Per aquest descobriment, l’any 2004 rebé el premi Nobel de química, juntament amb Ciechanover i Hershko.