Té l’origen en el manifest de l’organització catòlica UMOF (Unió Mundial d’Organitzacions Femenines), que el 1955 publicà un manifest per a erradicar la fam al món, al qual s’adheriren el 1959 les dones d'Acció Catòlicaa l’Estat espanyol. Creada l’any següent, el 1961 féu la primera col·lecta, que el 1970 passà a ser duta a terme a totes les parròquies de l’Estat. El 1973 s’independitzà d’Acció Catòlica i adoptà el nom actual. Actualment les seves activitats es divideixen en cinc branques: agrícola, educativa, sanitària, de promoció social i de promoció de la dona. Ha dut a terme, a més, campanyes en altres àmbits, com ara contra les mines antipersones (1977) i contra el deute extern (2000).
D’àmbit estatal, el 2010 tenia 71 delegacions repartides per totes les comunitats autònomes (14 als Països Catalans). Les delegacions de Catalunya i de les Balears utilitzen normalment el català. L’any 2009 tenia uns 90.000 socis, mobilitzà uns 4.500 voluntaris i recaptà 41 milions d’euros per a 692 projectes de desenvolupament, activitats i campanyes de sensibilització. Els seus projectes se centren a Àfrica, l’Amèrica Llatina, Àsia i Oceania. La presidència de Mans Unides és membre del Consell Pontifici COR UNUM, dedicat al desenvolupament. Ha rebut el Premio Internacional pro Derechos Humanos de la Fundació Jaime Brunet, de la Universitat Pública de Navarra (2004), i el Príncipe de Asturias de la concòrdia (2010).