Llicenciat en dret (1891) a la National Normal University a Lebanon, Ohio, s’inicià en el món de l’advocacia quan entrà a treballar en un bufet d’advocats de Celina, pràctica que abandonà al cap de poc per dedicar-se a la política. S'incorporà a la Cambra de Representants dels Estats Units per l’estat de Tennessee, càrrec que exercí durant onze legislatures en 1907-21 i 1923-31. El 1931 fou escollit senador però dos anys més tard hi renuncià en ser nomenat secretari d’estat pel president Franklin Roosevelt, càrrec en el qual es mantingué durant onze anys fins que el 1944 hi renuncià per motius de salut. L’any 1945 li fou atorgat el premi Nobel de la pau per la seva tasca com a secretari d’estat i per la seva implicació en la creació de les Nacions Unides.