Graduat en química a la Universitat de Harvard (1972), es doctorà el 1977 a la Universitat de Cambridge, on posteriorment dugué a terme recerca postdoctoral fins el 1981, que passà a la Universitat de Berkeley (Califòrnia), on fou professor fins el 1989. Des d’aquest any fou professor al departament de fisiologia i anatomia de la Universitat de Califòrnia (San Diego) i investigador al Howard Hughes Medical Institute.
A partir de la proteïna de la fluorescència verda (GFP; Green Fluorescent Protein) desenvolupà diverses proteïnes emissores d'altres colors que han resultat crucials en aplicacions a les tecnologies de diagnòstic mèdic. Per aquestes aportacions rebé, entre d’altres, el premi internacional de la Fundació Gairdner (1995), el premi Wolf (2004) i el premi Nobel de química (2008, compartit amb Martin Chalfie i Osamu Shimomura).