Graduat en enginyeria, desenvolupà la seva carrera a l’administració, i del 1991 al 1997 fou viceministre d’economia i el primer director general del Fons Nacional per a la Pau. Poc després de concórrer sense èxit a les eleccions presidencials (1999), fundà la Unión Nacional de la Esperanza, i concorregué novament a les presidencials del 2003, en les quals fou novament derrotat per Óscar Berger. En els comicis del 2007, obtingué la victòria sobre el general retirat Otto Pérez Molina.
El seu programa, de centreesquerra, se centra a treure de la marginació la població maia, la lluita contra les desigualtats socials, el narcotràfic i la violència. Al maig del 2009 hagué de fer front a les acusacions d’implicació en l’assassinat d’un advocat que investigava trames de corrupció, però una investigació de les Nacions Unides descartà qualsevol implicació de Colom en el crim. En acabar el mandat, la seva dona es divorcià per a poder concórrer a les eleccions, atès que la Constitució prohibeix repetir mandat presidencial. Fou succeït en el càrrec per Pérez Molina, qui guanyà les eleccions del novembre del 2011.