Començà a treballar de molt jove en la indústria cinematogràfica. Després de ser mobilitzat durant la Segona Guerra Mundial, recomençà amb Carlo Ponti, amb el qual produí alguns dels més destacats films de la postguerra, entre els quals La Strada (1954), de Federico Fellini, guardonada l’any 1957 amb l’Oscar a la millor pel·lícula estrangera. Produí, també, aquests anys, Riso amaro (1949), de Giuseppe De Santis, amb la protagonista del qual, Silvana Mangano, es casaria el mateix any, Ulisse (1954), de Mario Camerini, i War and Peace (1956), de King Vidor.
El 1964 creà els seus propis estudis, que anomenà Dinocittà, a imatge dels estudis Cinecittà creats el 1934 per Benito Mussolini i posteriorment mantinguts pels governs italians de postguerra. Hi produí alguns films d’èxit com ara Barbarella (1968), de Roger Vadim, o alguns d’apreciats per la crítica, com Lo straniero (1967), de Luchino Visconti, però a començament dels anys setanta l’empresa féu fallida.
Es traslladà aleshores als EUA, on recomençà la seva carrera i es nacionalitzà l’any 1986. En aquesta segona etapa coexistiren les produccions fallides amb d’altres, molt diverses, que foren èxits de taquilla o que fins i tot esdevingueren clàssics: Serpico (1973), de Sidney Lumet, The Serpent's Egg (1977), d’Ingmar Bergman, Ragtime (1981), de Milos Forman, Conan the Barbarian (1982), de John Milius, Blue Velvet (1986), de David Lynch, i Hannibal (2001), de Ridley Scott, en són algunes de les més destacades.