De vocació precoç, rebé un gran suport en la seva formació del compositor Oscar Hammerstein, que fou el seu tutor després del divorci dels seus pares. Després de graduar-se en estudis musicals al Williams College de Massachusetts l’any 1950, on obtingué el Hutchinson Prize for Music Composition, amplià estudis amb Milton Babbitt (1950). Abans de graduar-se, havia compost i escrit la lletra de diversos musicals, però la seva primera obra com a professional, Saturday Night (1954), no fou estrenada fins el 1997.
Entre els seus primers treballs per a Broadway hi ha la música incidental per a l’obra The Girls of Summer (1956), on es dedicà uns quants anys a feines auxiliars de producció. Aconseguí el seu primer èxit com a lletrista amb l’estrena de West Side Story (1957), amb música de Leonard Bernstein, sota la direcció de Jerome Robbins. Posteriorment, fou lletrista de les comèdies musicals Gypsy (1959), de J. Styne, Do I Hear A Waltz? (1965) i coautor de la de Candide (1973), amb música també de Bernstein.
La seva primera obra amb música i lletra seva fou A Funny Thing Happened On The Way To The Forum (1962), a la qual seguiren, entre d’altres, Anyone Can Whistle (1964), Company (1970), Follies (1971), A Little Night Music (1973), The Frogs (1974), Pacific Overtures (1976), Sweeney Todd (1979), Merrily We Roll Along (1981), Sunday In The Park With George (1984, premi Pulitzer 1985), Into The Woods (1987), Assassins (1991), Passion (1994) i Bounce (2003), que el convertiren en el primer autor de Broadway des de la segona meitat del segle XX. Bona part de la lletra i la música d’aquestes obres i d’altres fou escrita en col·laboració, especialment amb Hal Prince i James Lapine.
És també important la seva aportació al cinema. A banda de les adaptacions cinematogràfiques d’obres seves, compongué la banda sonora de Stavisky (1974) i Reds (1981), de Warren Beatty, i cançons per a The Seven Percent Solution (1976), de Herbert Ross, i Dick Tracy (1990), de W. Beatty, per a la qual obtingué l’Oscar a la millor cançó. Fou també autor de música incidental per a nombroses produccions televisives.
A part dels premis esmentats, rebé vuit premis Grammy (1970-2010) i vuit premis Tony a la millor cançó o partitura de l’any (1963-2008), entre els quals cal citar el premi a la trajectòria (2007 i 2008, respectivament) i la medalla de les Arts (1996) del president dels EUA. Membre de l’Acadèmia de les Arts dels Estats Units (1983), rebé la Medalla d’Or d’aquesta institució l’any 2006.