Fill d’un destacat hematòleg i genetista, l’any 1981 es graduà en medicina per la Universitat de Chicago, i el 1983 obtingué el doctorat pel Southwestern Medical Center de la Universitat de Texas. Del 1983 al 1985 féu recerca postdoctoral a la Universitat Rockefeller, de la qual fou també professor i metge de l’hospital d’aquesta institució (1984-86).
L’any 1986 retornà a Texas i fou professor al Howard Hughes Medical Institute fins l’any 2000, que s’incorporà al departament d’immunologia de The Scripps Research Institute de La Jolla (Califòrnia), i el 2007 en fou nomenat president del departament de genètica. Especialitzat en el immunitat , a mitjan anys noranta identificà les proteïnes receptores anomenades receptors tipus Toll o TLRs, les quals reconeixen bacteris i altres cossos estranys que s’introdueixen en l’organisme i que n'activen la immunitat congènita o innata.
Per aquesta descoberta li fou atorgat el premi Nobel de medicina 2011, compartit amb Jules A. Hoffmann i Ralph Marvin Steinman . Ha obtingut també, entre d’altres, el premi Robert Koch (2004).