Estudià a les universitats de Yale i Chicago, i completà el doctorat a la Universitat de Harvard, on fou professor des dels 23 anys fins al final de la seva vida. Després d’analitzar les relacions civil militars als Estats Units d’Amèrica, esdevingué famós qüestionant els teòrics moderns que sostenen que el progrés econòmic i social porta a l’estabilitat de la democràcia en els països recentment descolonitzats. Mentre era conseller del Departament d’Estat durant el mandat de Johnson es mostrà partidari de bombardejar la població rural Vietnam del Sud per desplaçar-la a les ciutats, deixant així aïllada la guerrilla enemiga. Durant l’administració Carter fou el coordinador del Pla de Seguretat de la Casa Blanca per al Consell de Seguretat Nacional. El 1993 publicà "El xoc de civilitzacions?" a la revista Foreign Affairs, que amplià després en el llibre El xoc de civilitzacions i la reconfiguració de l’ordre mundial, en què planteja la tesi d’un futur protagonitzat per diferents civilitzacions en conflicte per controlar els recursos naturals del planeta. Posteriorment, estudià la possible amenaça que constitueix la immigració llatinoamericana per a la identitat nacional nord-americana Se l’acusà de presentar una actitud racista vers a la immigració.