Graduat (1987) a la Universitat de Kobe, completà la residència a l'Hospital Nacional d'Osaka (1987-89). Doctorat per la Universiat de la Ciutat d'Osaka (1995), d'on fou professor a l'Escola Mèdica (1996-99), de 1999 a 2005 fou professor a l'Institut de Ciència i Tecnologia de Nara. L'any 2004 s'incorporà a l'Institut de Ciències Mèdiques Pioneres de la Universitat de Kyoto. Des del 2010 és director del Centre per a la Recerca i l'Aplicació de Cèl·lules Mare Pluripotents Induïdes d'aquesta universitat.
L'any 2006 Yamanaka i el seu equip aconseguiren modificar el nucli de cèl·lules del teixit conjuntiu (fibroblasts) d'un ratolí adult i convertir-les en cèl·lules pluripotents (abreujadament conegudes com a iPS: Induced Pluripotent Stem Cell); és a dir, amb capacitat de convertir-se en teixits diferenciats. Amb la mateixa tècnica l'any següent aconseguí iPS a partir de fibroblasts humans. Aquestes aportacions han comportat un gran avenç en tècniques de medicina regenerativa, motiu pel qual Yamanaka ha rebut nombroses distincions, entre les quals els premis Kyoto i Balzan (2010), Millennium (2012) i el premi Nobel de medicina (2012), compartit amb John Bertrand Gurdon.