Ordenat l’any 1980, inicià el sacerdoci a la seva regió natal. Ingressà a la diplomàcia de la Santa Seu el 1986 com a membre de la representació papal a Nigèria, i el 1989 passà a Mèxic, on romangué fins el 1992, que retornà al Vaticà. Els disset anys següents ocupà diferents càrrecs en la Secretaria d’Estat a les ordres d’Angelo Sodano i, des del 2006, de Tarcisio Bertone. L’any 2009 Benet XVI el nomenà nunci apostòlic de Veneçuela i arquebisbe de la diòcesi d’Aquipendium (Itàlia), càrrecs que exercí fins el 2013. L’agost d’aquest any el papa Francesc el designà secretari d’estat del Vaticà en substitució de Tarcisio Bertone, càrrec al qual accedí el 15 d'octubre.