Té l’origen en l’hospital de què ja disposava la ciutat a mitjan segle XII, en època de l’arquebisbe Bernat Tort. El 1464, sota l’arquebisbe Pere d’Urrea es constituí la fundació amb l’acord del Capítol Eclesiàstic i l’Ajuntament Municipal, que unia els dos hospitals de la ciutat en el de Santa Tecla (actualment seu del Consell Comarcal del Tarragonès). El 1588 l’hospital es traslladà a la seu actual de la Rambla Vella, en un terreny pertanyent a la senyoria de l’arquebisbe Antoni Agustí, que al segle XVIII fou ampliat amb la Casa de Recollides, i al segle XIX, amb la Casa de Convalescència. El 1765, arran de la institució d’un benefici perpetu i amb l’atorgament del títol de prior al capellà de l’hospital sota l’advocació de Sant Pau i Santa Tecla, rebé la denominació actual d’Hospital de Sant Pau i Santa Tecla. Greument malmès durant la guerra del Francès, a les dècades de 1950 i de 1960 s'hi feren obres de reforma i millora, i els anys setanta tingué lloc la gran ampliació de l’hospital tal com es coneix avui. El 1989 s’integrà dins la Xarxa Hospitalària d’Utilització Pública (XHUP). L’any 2015 rebé la Creu de Sant Jordi.