Graduat per la Universitat de Duke (1982). Resident (1983-87) a la Johns Hopkins University de Baltimore, el 1987 passà al Dana-Farber Cancer Institute de Boston i el 1991 a la Harvard Medical School, on ha desenvolupat la carrera científica i acadèmica. Les seves investigacions sobre tumors el portaren a observar nivells anormalment baixos d’oxigen en les cèl·lules afectades per la mutació del gen VHL (causant de la síndrome de von Hippel-Lindau, que afecta el pàncrees, el fetge i el sistema nerviós). Aquesta mutació impedia a la proteïna HIF (sigla de l’anglès hypoxia-inducible factor) augmentar la producció d’hematies associada a una major activitat de l’eritropoetina en condicions d’escassetat d’oxigen. El descobriment de la funció de la proteïna HIF ha permès el desenvolupament de fàrmacs antitumorals i li valgué la concessió dels premis Gardner International (2010), Albert Lasker (2016) i Nobel de medicina (2019), compartits amb Peter Ratcliffe i Gregg L. Semenza. Ha investigat també la proteïna supressora del retinoblastoma.