Paral·lelament als estudis de composició, desenvolupà una carrera com a solista de piano que el dugué a Europa l’any 1922, si bé poc temps després l’abandonà per a dedicar-se plenament a compondre. La creació d’obres com Airplane Sonata (1922), Firework and the Profane Waltzars (1922) o la sonatina Mort de les màquines (1923) li obrí un espai als cercles musicals d’avantguarda. L’estrena a París d’algunes d’aquestes peces, plenes d’agudesa i modernitat, el donà a conèixer en destacats cercles intel·lectuals i a personatges com James Joyce, Erik Satie, Pablo Picasso i Ezra Pound. Aquest contacte fou el punt de partida d’una obra vinculada a les recerques d’avantguarda més radicals. Antheil posà la música a un dels primers films abstractes, Ballet mécanique (F. Léger i D. Murphy 1926), però l’obra s’estrenà independentment de la pel·lícula a causa de la dificultat de connexió entre el film i la banda sonora, composta per a setze intèrprets de piano sincronitzats. Creador, en ocasions, d’una música irreverent, crítica i satírica, en els seus darrers anys dedicà bona part dels esforços a la música cinematogràfica.