A partir del 1928 liderà formacions a teatres de Chicago i Nova York i el 1931 enregistrà el seu gran èxit Minnie the Moocher. Amb la seva orquestra tocà per Europa, aparegué en diversos films, com ara Stormy Weather (Andrew L. Stone 1943), i feu un gran nombre d’enregistraments, amb moltes composicions pròpies, fins que el 1948 la dissolgué. Després, Calloway s’especialitzà en el paper de Sportin’ Life a l’òpera Porgy and Bess, de G. Gershwin. En la seva orquestra iniciaren la carrera destacats músics, entre els quals Ben Webster i Dizzy Gillespie.