Una de les dives més destacades de l’òpera del Barroc, inicià la carrera el 1716, o potser una mica abans, cantant als teatres de les principals ciutats del nord d’Itàlia. Al cap de pocs anys ja ostentava el títol de virtuosa di camera de la duquessa Violant de Toscana. Es casà amb el compositor Pietro Giuseppe Sandoni. Sense ser una gran actriu ni una dona bonica, el seu cant expressiu i matisat, una gran facilitat tècnica, la seva naturalitat en les ornamentacions i la seva afinació acuradíssima, la convertiren en un ídol de l’escena europea. La seva fama, però, la hi proporcionà sobretot l’activitat que desenvolupà a Anglaterra, especialment per les col·laboracions amb G.F. Händel. Del 1723 al 1728, aquest compositor li donà els papers femenins principals de les seves òperes, que anà estrenant juntament amb l’altra prima donna de la companyia, Faustina Bordoni, i altres solistes importants, com Farinelli o Senesino. A banda de les seves actuacions operístiques, Cuzzoni també feu recitals per a la noblesa, sola o bé amb altres cantants, tant als palaus de Londres com a les residències de lleure de Bath. Un cop dissolta la companyia d’òpera, anà a la cort de Viena, on no fou contractada per culpa de les seves exagerades pretensions econòmiques. A partir d’aleshores anà fent gires pels teatres d’Itàlia fins que, entre el 1734 i el 1736, tornà a cantar a Londres, aquest cop en la companyia rival de Händel i amb menys èxit que la primera vegada. Des del 1737 actuà a Viena i pel nord d’Europa, i el 1745 fou contractada per la cort del duc de Württemberg, a Stuttgart, d’on marxà el 1748. Encara tornà a Londres l’any 1750, però en aquesta ocasió es dedicà més als concerts que no pas a l’òpera. Els seus recitals, però, no li aportaren l’èxit econòmic desitjat. Sembla que Francesca Cuzzoni tenia un caràcter bastant fort, fet que li portà alguns problemes. El 1727, a causa de la rivalitat amb Faustina Bordoni, totes dues arribaren a agredir-se físicament durant una funció en presència del príncep de Gal·les. La seva manca de previsió i el seu ritme de vida luxós feren que, malgrat els ingressos elevats, sovint tingués nombrosos deutes, cosa que en algunes ocasions la dugué fins i tot a la presó. Així mateix, durant el darrer període de la seva vida, passà per alguns moments de gran penúria econòmica.