Durant la seva infantesa passà uns anys a França i, altra vegada a Anglaterra, ingressà al King’s College de Londres per estudiar la carrera de medicina. Començà a exercir com a metge forense, però aviat abandonà la professió per dedicar-se al teatre i la poesia. Una de les seves primeres aportacions al món teatral fou Dulcamara or The Little Duck and the Great Quack (1866), una aproximació humorística a l’argument de l’òpera de G. Donizetti L’elisir d’amore. L’èxit l’animà a continuar escrivint, i se’n conserven més de cinquanta obres de teatre. Gilbert ha passat a la posteritat, però, a causa de la seva col·laboració amb el compositor també anglès Arthur S. Sullivan, considerat un pioner de la comèdia musical i a qui conegué a finals dels anys seixanta. Entre els llibrets que Gilbert escriví per a Sullivan hi ha, per exemple, els de HMS Pinafore (1878), Els pirates de Penzance (1879) o El Mikado (1885). Públicament, les seves figures quedaren tan associades, que les òperes de Sullivan eren anomenades "les òperes de Gilbert i Sullivan". El 1907 rebé el títol de sir.