Fou construït el 1737 al costat del Palau Reial per iniciativa de Carles de Borbó, el futur Carles III d’Espanya, dins la política de renovament urbanístic de la nova capital d’un regne autònom. Dissenyat per Giovanni Antonio Medrano, amb 184 llotges i una gran llotja reial, era el més gran i bell d’Europa. Es bastí en vuit mesos i s’inaugurà amb Achille in Scirro, de D.N. Sarro (amb llibret de P. Metastasio). El 1812, durant el govern del mariscal J. Murat, Antonio Niccolini hi feu una nova façana, i el mateix arquitecte, ja sota la restauració borbònica, el refeu després de l’incendi del 1816 dins una línia clarament neoclàssica. Amb la sala totalment redecorada (es manté encara un sostre pintat de Cammarano), la reinauguració tingué lloc el 1817 amb Il Sogno di Partenope, de J.S. Mayr, cantada per Isabel Colbran, i gaudí de la presència de Stendhal. L’extraordinari prestigi musical del San Carlo des de la seva creació, per la qualitat de l’orquestra i els cantants i el prestigi dels autors de l’escola napolitana (N. Piccinni, G. Paisiello, D. Cimarosa, etc.), assolí un dels moments culminants amb el famós empresari Domenico Barbaja (1809-40), que tingué com a assessors G. Rossini (1815-22) i, després, G. Donizetti (1822-38) -tots dos compositors hi estrenaren moltes de les seves obres- i portà a Nàpols els millors cantants d’Europa. Més endavant, G. Verdi hi estrenà també algunes obres (Alzira, Luisa Miller) i topà amb la censura en el cas d'Un ballo in maschera. Hi triomfà l’escola verista i el director Giuseppe Martucci hi introduí R. Wagner. Constituït en ens autònom des del 1927, durant tot el segle XX ha mantingut la seva tradició i prestigi. Al llarg de la seva història el teatre ha acollit l’estrena absoluta d’unes 450 obres.