Era fill del comte d’Empúries, Enric d’Aragó i de Guiomar de Portugal. El 1516 es casà amb Joana de Cardona, filla i hereva del segon duc de Cardona. Es destacà en la lluita contra els agermanats valencians i aconseguí de derrotar-los a la batalla d’Almenara (1521). La seva actitud fou elogiada pel poeta i teòleg Joan Baptista Anyes, i Juan de Molina li dedicà la seva versió castellana de la història del Regnat d’Alfons el Magnànim del Panormita (1527). El 1526 derrotà, com a general de l’exèrcit organitzat per la ciutat de València, els moriscs revoltats a la serra d’Espadà . Nomenat lloctinent del Regne de València (1558-63), promulgà, entre d’altres, una pragmàtica reial que ordenava el desarmament dels moriscs (1563).