Es formà a Pàdua, on és documentat des del 1441, al taller de F.Squarcione. Desenvolupà per primera vegada les seves experiències sobre la perspectiva, apreses d’Andrea del Castagno i Donatello, en la decoració de la capella Ovetari (1448-51) a l’església dels Eremitani a Pàdua. D’aquesta primera etapa és també el Retaule de la Mare de Déu de l’església de San Zeno de Verona: les tres escenes de la predel·la són al Musée du Louvre ( Crucifixió ) i al Musée des Beaux-Arts de Tours ( Oració a l’Hort i Resurrecció ). Casat amb la filla de Iacopo Bellini, rebé la influència de l’estil dels pintors d’aquesta família, especialment de Giovanni, com hom pot veure en les seves primeres obres de l’etapa de Màntua: Mort de la Mare de Déu (Museo del Prado, Madrid), Mare de Déu amb l’Infant (Galleria dell’Accademia Carrara, Bèrgam). El 1460 fou cridat a la cort de Màntua per Lluís III Gonzaga; allí pintà, sempre dins un estil on els seus coneixements arqueològics són evidents, un Sant Sebastià (1476, Musée du Louvre) i una Oració a l’Hort (National Gallery, Londres) i féu la Camera degli Sposi al palau ducal (1472-74), la seva obra cabdal, sèrie de retrats de la família Gonzaga, en un ambient d’escenes cortesanes distribuïdes en una composició arquitectònica de trompe-l’oeil , que culmina en una cúpula falsa que constitueix el precedent més directe d’Il Correggio i de les cúpules barroques. Després d’un viatge a Roma (1488-90), féu, entre altres obres, la sèrie del Triomf de Cèsar per a Frederic I Gonzaga (1486-92, Hampton Court Palace, Londres), La Mare de Déu de la Victòria (1495, Musée du Louvre), La Mare de Déu Trivulzio (1497, Castello Sforzesco, Milà) i El Parnàs , una de les pintures per a l’estudi d’Isabella d’Este (~1497, Musée du Louvre). Els seus darrers anys pintà el Crist mort (Pinacoteca di Brera, Milà), magnífic estudi d’anatomia en escorç que representa la culminació del seu estil dur, quasi escultòric, i intensament dramàtic. Com a gravador fou un dels primers mestres del Renaixement.