Al taller de Rubens conreà la pintura religiosa (El preniment, Museo del Prado). El seu estil, influït per la personalitat del mestre, començà a definir-se. A les masses volumètriques i a les formes apassionades de Rubens contraposa un cànon més estilitzat i elegant i una major serenor; la seva gamma cromàtica és menys violenta. Després d’una curta estada a Anglaterra (1620), anà a Itàlia (1621).
El contacte amb l’aristocràcia de Màntua, Torí, Milà i sobretot Gènova (1622-27) condicionà la seva dedicació plena al gènere del retrat, en la realització del qual rebé influències de l’escola veneciana i bolonyesa. Durant la seva estada a Anvers (1627-32) conreà la pintura religiosa (El Crist mort, museu d’Anvers) i el retrat burgès. Les esglésies d’Anvers, Kortrijk, Malines i Gant conserven obres seves. Paral·lelament, en el gènere del retrat interpretà les classes socials del seu país: burgesos, funcionaris, artistes, amb l’accentuació de l’expressió i la utilització de la representació de mig cos.
Cridat a Anglaterra (1632) per Carles I, hi romangué fins a la seva mort. Cal remarcar-ne el retrat d’aquest rei (1635, Musée du Louvre) i la sèrie de retrats dobles, sistema ja emprat per Holbein. Es destaca el de lord John i lord Bernard Stuart. Els seus retrats anglesos remarquen la condició social del retratat, i alhora són un viu reflex de la política colonial anglesa.
En augmentar el nombre d’encàrrecs de retrats, Van Dyck començà de limitar-se a fer els caps, tot encomanant als seus deixebles la resta de la figura. La seva manera de tractar els personatges —fugia de l’encarcarament propi dels pintors de cort del segle XVII i incidia en la psicologia dels retratats— feu que la seva obra influís d’una manera directa els grans retratistes anglesos del segle XVIII (Gainsborough, Reynolds, etc.).