Prengué el nom artístic pel fet de ser el sisè Camilo de la seva família (fins el 1971 amb la grafia Sexto). Formà el grup de pop Los Dayton, amb el qual enregistrà No la canteu més, versió de Don’t Play that Song, de Ben E. King. Resident a Madrid des del 1965, l’any següent passà a formar part del grup Los Botines.
El 1970 començà la carrera en solitari, i aconseguí una gran popularitat com a cantant melòdic d’estil romàntic. Actuà també a l’Amèrica Llatina, als Estats Units i a Europa. Cançons seves com ara Amor mío, ¿Qué me has heho? o Vivir así es morir de amor es convertiren en èxits del repertori pop espanyol. Enregistrà una trentena de discos (Algo de mí, 1971; Camilo, 1974; Horas de amor, 1979; Amanecer/84, 1984; Huracán de amor, 1992; Alma, 2002; Camilo Sesto canta a Bujalance, 2006, etc.).
Actuà sovint en programes de televisió. Estrenà i protagonitzà les versions espanyoles dels musicals Jesus Christ Superstar (1975) i The Phantom of the Opera (2000), d’Andrew Lloyd Weber. Cantà alguns temes en valencià.