Autor de curtmetratges i obres de teatre des que era estudiant, l’any 1990 fou contractat per a escriure la telecomèdia Get a Life. Treballà en els guions de diverses sèries de televisió fins que la primera pel·lícula escrita per ell, Being John Malkovich (1999), de S.Jonze, el féu ésser considerat un dels guionistes nord-americans més imaginatius i personals. És autor d’històries protagonitzades per personatges en crisi de personalitat en què costa discernir la fantasia de la realitat. També ha escrit Human Nature (2001), de M.Gondry; Adaptation (2002), de S.Jonze; Confessions of a Dangerous Mind (2002), de G.Clooney, i Eternal Sunshine of the Spotless Mind (2004), de M.Gondry, amb el qual guanyà un Oscar el 2005 al millor guió. L’any 2008 debutà com a director amb Synecdoche, New York, pel·lícula de la qual fou també guionista.