Fou fundada el 1938 a Mèxic sota la inspiració i la presidència del mexicà Lombardo Toledano i del brasiler Luis Prestes, amb un programa de reforma agrària, règims democràtics i independència econòmica llatinoamericana. Hi assistiren delegacions sindicals de l’Argentina, Bolívia, Xile, Colòmbia, el Paraguai, Veneçuela, Nicaragua, Costa Rica, el Perú, l’Equador, Cuba, els EUA i Mèxic. Ben aviat els comunistes assoliren el control de la CTAL, i vincularen la Confederació als interessos soviètics. La CTAL aconseguí l’adhesió dels sindicats continentals més importants, n'afavorí la creació de nous i agrupà uns set milions de treballadors (1950); també participà en la creació de la Federació Sindical Mundial. No obstant això, la seva estratègia prosoviètica li féu perdre els principals afiliats a partir del 1951: la Confederación de Trabajadores de Cuba, fundada el 1939, s’escindí en dues, la comunista i la partidària del president Batista; la victòria castrista les unificà de nou (Central de Trabajadores de la Cuba Revolucionaria), al marge de la CTAL, i el 1960 proposà una nova confederació llatinoamericana. La Confederación de Trabajadores de Chile, fundada el 1936, s’escindí el 1946 en dos blocs, el comunista i el socialista, i originà, el 1952, la Central Única de Trabajadores de Chile, al marge de la CTAL. La Confederación de Trabajadores de México, fundada el 1936, constituí el nucli principal de la CTAL, però el 1953 s’afilià a l’Organización Regional Interamericana de Trabajadores (ORIT). La Confederación General del Trabajo Argentina, fundada el 1930, passà del control socialista al peronista i abandonà la CTAL, però restà dividida en diverses tendències justicialistes. La Confederación de Trabajadores de Colombia, fundada el 1935, fou controlada pels comunistes, però abandonà la CTAL quan aquests en perderen el predomini. La Confederación de Trabajadores del Perú se separà de la CTAL sota la influència progressiva del partit APRA. La majoria dels dissidents de la CTAL s’afiliaren a l’ORIT. En el decenni dels seixanta, la CTAL caigué en un gran descrèdit i afebliment, i els sindicats comunistes afiliats actuaren estrictament a escala estatal. Dissolta el 1965, les seves funcions foren assumides per la Conferencia Permanente de Unidad Sindical de Trabajadores de América Latina (CPUSTAL), procomunista, que s’extingí el 1973.