Malgrat una dependència històrica de l’antiga De rebus Graecorum (per al retorn dels ortodoxos), de Gregori XIII (1573), la fundació és deguda a la iniciativa de Gregori XV (1622). El 1641 li fou incorporat el col·legi Urbanià, fundat pel valencià Joan Baptista Vives (1605) per a la instrucció de sacerdots d’arreu del món. Del 1626 al 1907 posseí impremta pròpia, que difongué, en les llengües més variades, obres apologètiques, litúrgiques, teològiques i de viatges. Exercí una gran activitat missionera, assistencial i educativa en els nous territoris descoberts, sovint en conflicte amb els colonitzadors. Actualment la seva activitat s’estén a tots els països on no hi ha establerta una jerarquia autòctona. Responent al Decret sobre les missions del concili II del Vaticà (1966), Pau VI la reformà i li donà el nom de congregació per a l’Evangelització dels Pobles o de la Propagació de la Fe (1967).