Estudià a la Universitat de Califòrnia a Berkeley i a la Universitat de Califòrnia a San Francisco. Catedràtic de bioquímica a la Universitat de Washington, és l’investigador en cap del Laboratori Baker que desenvolupà l’algorisme Rosetta de predicció de l’estructura de les proteïnes ab initio. L’any 2003 dissenyà una proteïna diferent de totes les existents i, després, en el seu laboratori i gràcies a l’algorisme Rosetta, creà moltes altres proteïnes que es poden utilitzar com a vacunes farmacèutiques, nanomaterials i sensors minúsculs.
L’any 2024 fou guardonat amb el premi Nobel de química, que compartí amb John M. Jumper i Demis Hassabis.