El 1985 es graduà en filosofia i anglès a l’Amherst College i dos anys més tard obtingué un doctorat en Belles Arts per la Universitat d’Arizona. El 1987 publicà la seva primera novel·la The Broom of the System, sàtira de la vida americana, que cridà l’atenció per la reeixida superposició de fantasia i realitat. Publicà també reculls de contes Girl With Curious Hair (1989) i proses de difícil classificació: A Supposedly Fun Thing I'll Never Do Again: Essays and Arguments (1997), Brief Interviews With Hideous Men (1999), Everything and More: A Compact History of Infinity (2003), Oblivion (2004) i Consider the Lobster and Other Essays (2006). Hom considera la seva obra mestra, però, la novel·la Infinite Jest, situada en uns Estats Units hipòtetics dels quals certs aspectes han estat portats a l’extrem. Polèmica i excepcional per l’extensió (més de mil pàgines), l’ambició totalitzadora, les derivacions sociològiques i filosòfiques, la introspecció i l’experimentació amb el llenguatge, hom l’ha comparat amb la de Thomas Pynchon i Don de Lillo. Se suïcidà després d’un llarg període de depressió.