El 1958 es graduà a la Fordham University, i posteriorment treballà uns anys en publicitat, fins que des de finals dels anys seixanta es dedicà exclusivament a escriure. El 1971 es publicà la seva primera novel·la, Americana (1971), a la qual seguiren End Zone (1972), Great Jones Street (1973), Ratner’s Star (1976), Players (1977), Running Dog (1978) i The Names (1982), amb les quals obtingué reconeixement de la crítica però que passaren desapercebudes al gran públic. El 1985 White Noise fou guardonada amb el National Book Award, premi que el projectà com un dels nous valors del l’anomenat potmodernisme literari, consolidat amb Libra (1988), Mao II (1991, premi PEN/Faulkner 1992), Underworld (1997), qualificada per alguns crítics com una de les obres mestres de la literatura nord-americana de finals del segle XX, The Body Artist (2001), Cosmopolis (2003), Falling Man (2007) i Point Omega (2010). Influïda per Faulkner, Beckett i Kafka, entre d’altres, hom ha qualificat l’obra de DeLillo com una paràbola de la identitat contemporània nord-americana reflectida a través d’un ambient obsessiu i de malson entorn a fenòmens com ara l’omnipresència del consum i dels mitjans de comunicació i els seus efectes de gregarisme i alienació de l’individu, la pèrdua de lligams socials, l’addicció a l’entreteniment, etc.
També és autor d'obres de teatre i de relats curts; el 2011 publicà un recull de nou relats curts escrits entre el 1979 i el 2011: The Angel Esmeralda: Nine Stories. El 1999 fou guardonat amb el premi Jerusalem de defensa de les llibertats individuals.