Llicenciat i màster en bioquímica i enzimologia a la Universitat Brandeis (1981), es doctorà en immunologia i microbiologia a la Universitat de Boston (1987). Després de completar la formació clínica i una estada de recerca als National Institutes of Health, on el 1993 treballà sota la direcció d’Anthony Fauci, s’incorporà el 1997 a la Universitat de Pennsilvània, on desenvolupà la major part de la seva carrera científica. El 2012 fou nomenat catedràtic de medicina i, posteriorment director del Penn Institute for RNA Innovation.
A la Universitat de Pennsilvània coincidí amb la investigadora Katalin Karikó, amb qui inicià una estreta col·laboració científica. Tots dos, pioners en l’estudi de l’ARN missatger, compartien interès per les possibles aplicacions terapèutiques de l'ARN missatger (ARNm). Gràcies als seus estudis, el 2005 pogueren demostrar que la modificació de determinats nucleòsids de l’ARN missatger permetia evitar les respostes inflamatòries indesitjades i, alhora, augmentava la producció cel·lular de les proteïnes codificades per aquest ARN. Aquest descobriment proporcionà la base tecnològica necessària per a l’ús segur i eficaç de l’ARN missatger en medicina. La seva recerca fou decisiva per al desenvolupament de les vacunes contra la COVID-19 elaborades per BioNTech-Pfizer i Moderna, i obrí noves perspectives per a la creació de noves vacunes i tractaments basats en l’ARNm.
Per aquestes aportacions, compartí amb Karikó el premi Nobel de Fisiologia o Medicina, el 2023.