Tingué un precedent en un projecte de carretera semblant de l’any 1935, encomanat a l’enginyer Victorià Muñoz i Oms, que la Guerra Civil de 1936-39 impedí construir. Construït en 1990-97, trenca amb la tradicional estructura radial de les comunicacions catalanes, tot passant per les comarques del Segrià, el Pla d’Urgell, l’Urgell, la Segarra, l’Anoia, el Bages, Osona, la Selva i el Gironès, i fou concebut com un instrument dinamitzador de la Catalunya interior, facilitant-ne la mobilitat i els intercanvis, i d’equilibrament de la població de Catalunya.
Designat com a C-25 i construït inicialment amb dos carrils i un d’acceleració, disposa de 38 enllaços. Malgrat el seu èxit gairebé immediat, la perillositat del recorregut, l’excessiva densitat del trànsit i l’alta sinistralitat, n’aconsellaren el desdoblament. Al final de l’agost del 2007, la Generalitat de Catalunya declarà l’ocupació urgent dels béns i drets afectats pel desdoblament, un acord que permetia l’inici de les obres, que implicaven 31 municipis. Les obres conclogueren el 2012, i en total es desdoblaren 143 km, que entraren íntegrament en servei el gener del 2013. L’autovia passà aleshores a tenir dos carrils per sentit, i fins a tres als trams de més trànsit, especialment al pas per Manresa o a la intersecció amb la C-17 (Barcelona-Puigcerdà).
Abans de l’entrada en servei del desdoblament (2013) l’Eix Transversal era utilitzat diàriament per un màxim d’uns 10.900 vehicles de mitjana, entre el 20% i el 30% dels quals eren vehicles pesants. El 2017 la xifra era d’uns 15.000 vehicles. Obres posteriors destacades foren la variant de l’N-141d a Calldetenes i l’enllaç de Sant Julià de Vilatorta, que entraren en servei el setembre del 2016. El 2018 es completà el desplegament de la fibra òptica que resseguia l’Eix Transversal (des de Cervera a Riudellots de la Selva). Des del moment de l’entrada en servei de l’autovia desdoblada es plantejà la possibilitat d’introduir-hi algun tipus de peatge, però aquesta opció no s’ha acabat de concretar.